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MECANISMO ÍNTIMO DEL EFECTO MUCOLÍTICO Y BRONCODILATADOR DE ABRILAR®, ESTÁ AHORA COMPROBADO A NIVEL MOLECULAR

A pesar que el efecto mucolítico y broncodilatador de Abrilar®  ha sido clínicamente documentado, hasta ahora los mecanismos intrínsecos permanecían desconocidos, y eran considerados meramente en bases teóricas.

Recientemente, científicos de la Universidad de Bonn, en Alemania, han decodificado exitosamente el mecanismo de acción de Abrilar®. Por consiguiente, la efectividad de este fitofármaco, cuyos principios activos se obtienen de la hoja de hiedra, está ahora comprobada a nivel molecular.

A diferencia de mucolíticos como ambroxol, Abrilar® no sólo tiene acción expectorante gracias a un efecto secretolítico, sino también debido a un efecto broncodilatador. Estos efectos se producen indirectamente a través del sistema nervioso simpático. En pocas palabras, Abrilar® permite que los receptores beta-2 existentes sean más eficientes. De esta forma, la adrenalina endógena actuará más eficazmente, permitiendo que la obstrucción bronquial se reduzca y la función respiratoria mejore sustancialmente.

Recordemos que los principales constituyentes de Abrilar® pertenecen al grupo de las saponinas. Dentro de las saponinas se destacan tres sustancias:

 

– Hederagenina: sin función específica.

– Hederacósido C: un tipo de prodroga, a partir de la cual se produce el principal componente activo, responsable de las acciones terapéuticas de Abrilar®,

– Alfa-Hederina

 

De los resultados de estudios llevados a cabo por Häberlein y col. se desprende que Abrilar® ejerce una influencia sobre el sistema regulatorio de los receptores beta 2 del pulmón, favoreciendo la unión con su ligando natural. Fisiológicamente y luego que los receptores beta 2 son estimulados por la adrenalina y/o noradrenalina, el organismo gatilla un mecanismo regulatorio que tiene que ver con un fenómeno de recaptación o internalización del receptor beta 2 hacia el citoplasma celular, alejándolo de la superficie y por tanto evitando la sobre-estimulación del mismo.

 

¿Qué consecuencias tiene la estimulación de los receptores beta 2?

La estimulación de los receptores beta 2 provoca que una mayor cantidad de ATP se convierta en AMP cíclico (AMPc). Dependiendo de la célula afectada, el AMPc provocará distintas reacciones. En el caso de células epiteliales del pulmón, este segundo mensajero desencadena un aumento en la producción de surfactante. Como resultado de esta acción, la viscosidad del moco bronquial es reducida (efecto secretolítico), conduciendo al alivio de la tos.

En el caso de las células del músculo liso bronquial, la estimulación de los receptores beta 2 y el posterior aumento del AMPc provoca la disminución de la concentración intracelular de calcio. Esto permite la relajación de las células de la capa media  muscular y la consecuente broncodilatación o broncoespasmolisis. Ambos efectos tienen una influencia positiva sobre la tos.

¿Cómo actúa Abrilar®?

Häberlein y col. demostraron a través de métodos inmunocitoquímicos y espectroscópicos que el hederacósido C y la alfa hederina, principales saponinas del extracto de Hedera helix de Abrilar®, inhiben en un 87% la internalización o endocitosis de los receptores beta 2 adrenérgicos desde la superficie de las células epiteliales pulmonares y muscular lisa bronquial, lo que tiene 2 consecuencias:

– Aumenta la formación de surfactante en las células alveolares tipo II.

– Disminuye la concentración de calcio en las células musculares bronquiales, con la consecuente relajación y aumento del diámetro bronquial.

La respuesta beta 2 adrenérgica intensificada en las células epiteliales pulmonares y en los músculos lisos respiratorios luego de la administración de Abrilar®, incrementa la secretólisis y broncodilatación debido a que la adrenalina activa la adenilato ciclasa, con lo que se forma más AMP cíclico a partir del ATP. El AMPc estimula la formación de surfactante en el epitelio pulmonar y este reduce la tensión superficial con lo cual la viscosidad del moco disminuye. Häberlein y col. pudieron demostrar, mediante correlación fluorescente espectroscópica y métodos inmunohistoquímicos que la alfa hederina inhibe en forma concentración-dependiente la internalización por endocitosis de los receptores beta 2 adrenérgicos en las células pulmonares epiteliales. Según la opinión del Dr. Häberlein, esta actividad secretolítica puede calmar y aliviar la tos en el bronquio, ya que permite eliminar más fácilmente el moco bronquial a través de la tos.

Abrilar® también posee efectos espamolíticos bronquiales o broncodilatadores además de la secretólisis. En base a las investigaciones realizadas por el grupo de trabajo del Dr. Häberlein, este efecto también puede ser explicado por una respuesta beta 2 adrenérgica intensificada y por la mayor producción de AMPc, lo que gatilla el descenso de la concentración intracelular de calcio y por ende la relajación de la musculatura lisa bronquial.

En consecuencia, la alfa-hederina de Abrilar® no estimula directamente a los receptores beta 2, sino que interviene indirectamente en el mecanismo de regulación a la baja, bloqueando el proceso de endocitosis de estos receptores. Como resultado, más receptores beta 2 funcionales, que están preparados para ser estimulados por la adrenalina, permanecen en la superficie de la célula. El efecto secretolítico y broncodilatador de la adrenalina es entonces intensificado indirectamente. Como la enfermedad subyacente obstruye los bronquios, una sobre-estimulación no ocurre a pesar de una mayor abundancia de receptores.

La prueba experimental

Las imágenes microscópicas muestran células alveolares tipo II normales, no tratadas (A), donde los receptores beta 2, coloreados de verde por medio de un método fluorescente, se observan esparcidos uniformemente en la superficie de la célula.

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En la imagen B, las células alveolares tipo II han sido tratadas con 10 μM de terbutalina, simpaticomimético directo que actúa como la adrenalina, estimulando el receptor beta 2. El resultado de esta estimulación es la endocitosis de un número de receptores (regulación a la baja). Extensas áreas verdes pueden verse en la imagen, que corresponden a los receptores beta internalizados en el citoplasma de la célula alveolar. A pesar que los receptores están aún presentes en la célula, ya no están disponibles en la superficie para ser estimulados y por lo tanto, están imposibilitados de funcionar.

La imagen C muestra las células alveolares tipo II luego de haber sido tratadas previamente con 10 μM de propanolol, un bloqueador del receptor beta 2, reduciendo significativamente el efecto de la posterior incubación con 10 μM de terbutalina, esto es: la endocitosis del receptor beta 2, ya que estos se observan brillantemente teñidos en la superficie de la célula.

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La imagen D muestra las células alveolares tipo II luego de haber sido tratadas previamente con 1 μM de alfa hederina por 24 horas y estimulada luego con 10 μM de terbutalina. A pesar de la estimulación, no se produjo el aumento de endocitosis de los receptores beta 2. Los receptores beta 2 se observan esparcidos uniformemente sobre la superficie de la célula y están listos para funcionar.

La Alfa-hederina de Abrilar® ha impedido entonces la “down regulation” de los receptores, permitiendo de esta forma que éstos se mantengan funcionables y estimulables.

En este experimento la intensidad de la fuorescencia del citoplasma de las células alveolares tipo II aumentó un 87% en presencia de terbutalina, lo cual claramente demostró  la estimulación agonista de esta sustancia y la posterior internalización del receptor beta 2. En cambio, la pre-incubación por 24 horas con la saponina alfa-hederina inhibió la internalización del receptor beta 2 en un 87% después de 20 minutos, a pesar que la alfa-hederina no muestra ninguna afinidad para ligarse al receptor beta 2.